داستان این نسخه بر خلاف نسخه قبلی بسیار خشن و بی رحمانه شروع می شود. وقایع بازی ۳ سال بعد از Fallout 3 می باشد. دوربین کاراکتر اصلی را نشان می دهد که مشغول حمل جعبه ای مرموز می باشد. همین طور که در حال طی کردن مسیر است ناگهان مورد اصابت گلوله ای قرار می گیرد و سپس به حال خود رها می شود تا ذره ذره طعم تلخ مرگ را بچشد. خوشبختانه بعد از گذشت مدتی پیکر بی جان او توسط رباتی شناسایی می شود و برای درمان به محل زندگی دکتر Mitchell منتقل می شود. بعد از طی شدن دوران نقاهت به مانند دیگر عناوین مجموعه به تنظیم موارد گوناگون خواهید پرداخت. در ابتدا سن ، چهره و دیگر مسائل فیزیکی را تعیین می کنید و بعد از آن به ترتیب به تنظیم S.P.E.C.I.A.L و توانایی هایتان خواهید پرداخت. طبق نظر بازدیدکنندگان این فرایند بیش از ۱۰ دقیقه به طول نمی انجامد و در نهایت دکتر  Pip-Boyی را در اختیار بازیکن قرار می دهد. از همین لحظه به بعد قادرید تا هر موقع که مایل بودید حالت Hardcore را فعال کنید که باعث می شود بهبود وضعیت جان بازیکنان بعد از گذشت زمانی خاص امکان پذیر باشد و همچنین تیر ها دارای وزن می شوند. این بدین معنا است که بسته ها و دارو های شفا بخش بعد از گذشت مدتی خاص تاثیرشان پدیدار می شوند که ولقعا چاش برانگیز می باشد! در نسخه قبلی در صورتی که به مواد رادیو اکتیوی آلوده میشدید مجبور بودید تا با استفاده از قرص و داروهایی مخصوص آن را برطرف کنید ولی در این نسخه کاهش آب بدن بزرگترین تهدیدتان خواهد بود و از این پس مهمترین دغدغه شما میبایست رساندن به موقع مواد آبکی به بدنتان باشد.

|آپدیت شماره ۱ بازی به همراه چندین DLC برای بازی ، به پست افزوده شد|